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伟哥的适应症和用法

伟哥的适应症和用法

伟哥适用于治疗勃起功能障碍。

伟哥剂量和管理

剂量信息

对于大多数患者,推荐剂量为50 mg,根据需要,在性活动前约1小时服用。然而,伟哥可能会在性活动前30分钟至4小时内服用。

建议的最大给药频率是每天一次。

基于有效性和耐受性,剂量可以增加至最大推荐剂量100mg或减少至25mg。

与食物一起使用

伟哥可以带或不带食物。

特定情况下的剂量调整

伟哥被证明可以增强硝酸盐的降血压作用,因此对使用任何形式的有机硝酸盐或有机亚硝酸盐等一氧化氮供体的患者给药是禁忌的[ 见禁忌症(4.1),药物相互作用(7.1)和临床药理学( 12.2) ] 

当伟哥与α-受体阻滞剂共同给药时,患者应在开始伟哥治疗前稳定进行α-受体阻滞剂治疗,伟哥应以25毫克开始[ 见警告和注意事项(5.5),药物相互作用(7.2),以及临床药理学(12.2) ]。

药物相互作用导致的剂量调整

利托那韦

在性活动前,利托那韦治疗患者的推荐剂量为25 mg,建议的最大剂量在48小时内为25 mg,因为同时给药使西地那非的血液水平增加了11倍[ 见警告和注意事项(5.6),药物相互作用(7.4)和临床药理学(12.3)]。

CYP3A4抑制剂

在用强CYP3A4抑制剂(例如酮康唑,伊曲康唑或沙奎那韦)或红霉素治疗的患者中考虑起始剂量为25mg。临床数据显示,与沙奎那韦或红霉素共同给药使西地那非的血浆水平增加约3倍[ 见药物相互作用(7.4)和临床药理学(12.3) ]。

特殊人群的剂量调整

考虑在> 65岁的患者中起始剂量为25 mg,患有肝功能障碍的患者(例如,肝硬化)和患有严重肾功能障碍的患者(肌酐清除率<30 mL /分钟),因为在这些患者中施用伟哥导致更高的血浆水平西地那非[ 见特殊人群中(8.5使用,8.6,8.7)和临床药理学(12.3) ] 

剂型和强度

伟哥提供蓝色,薄膜包衣,圆形菱形片剂,含有相当于25mg,50mg或100mg西地那非的柠檬酸西地那非。平板电脑在一侧用PFIZER压印,在另一侧用VGR25,VGR50或VGR100压片以表示剂量强度。

禁忌

硝酸盐

与上一氧化氮/ cGMP途径[其已知影响是一致的见临床药理学(12.1,12.2) ],伟哥显示出增强硝酸盐的降血压作用,并且将其给予谁正在使用一氧化氮供体的患者,如有机硝酸盐或因此,定期和/或间歇地以任何形式的有机亚硝酸盐是禁忌的。

患者服用伟哥后,如果必要,可以安全地给予硝酸盐。虽然剂量后24小时西地那非的血浆水平远低于峰值浓度,但目前尚不清楚硝酸盐是否可以安全地共同给药[ 见剂量和给药方法(2.3),药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.2) ]。

超敏反应

伟哥禁用于已知对西地那非过敏的患者,包括伟哥和REVATIO,或片剂的任何成分。已报道过敏反应,包括皮疹和荨麻疹[ 见不良反应(6.1) ] 

伴随的鸟苷酸环化酶(GC)刺激剂

不要在使用GC刺激剂的患者中使用伟哥,例如riociguat。PDE5抑制剂,包括伟哥,可能会增强GC刺激物的降血压作用。

警告和注意事项

心血管

患有先前存在的心血管疾病的患者可能存在心脏性活动风险。因此,包括伟哥在内的勃起功能障碍的治疗通常不应用于由于其潜在的心血管状况而不宜进行性活动的男性。勃起功能障碍的评估应包括确定潜在的潜在原因,并在完成医学评估后确定适当的治疗方法。

伟哥具有全身血管扩张特性,导致健康志愿者的仰卧血压短暂降低(平均最大降低8.4 / 5.5 mmHg),[ 临床药理学(12.2) ]。虽然这通常预计对大多数患者没有什么影响,但在开处伟哥之前,医生应仔细考虑患有潜在心血管疾病的患者是否会受到这种血管扩张作用的不利影响,特别是与性活动相结合。

对具有以下潜在病症的患者慎用,这些病症可能对包括伟哥在内的血管扩张剂的作用特别敏感 – 左心室流出道阻塞(如主动脉瓣狭窄,特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄)和血压自主控制严重受损者。

在以下组中没有关于伟哥的安全性或功效的对照临床数据; 如果处方,这应该谨慎。

  • 在过去6个月内患有心肌梗塞,中风或危及生命的心律失常的患者;
  • 静息性低血压(血压<90/50 mmHg)或高血压(血压> 170/110 mmHg)的患者;
  • 心力衰竭或冠状动脉疾病引起不稳定型心绞痛的患者。

长期勃起和阴茎勃起

自市场批准伟哥以来,长期勃起超过4小时并且阴茎异常勃起(持续时间超过6小时的疼痛勃起)不常报告。如果勃起持续时间超过4小时,患者应立即寻求医疗帮助。如果不立即治疗阴茎异常勃起,可能导致阴茎组织损伤和永久性效力丧失。

对于阴茎解剖变形(如角度,海绵体纤维化或阴茎硬化症)的患者,或有条件可能使他们易患阴茎异常勃起的患者(如镰状细胞性贫血,多发性骨髓瘤或白血病),应谨慎使用伟哥)。然而,对于患有镰状细胞或相关性贫血的患者,没有关于伟哥的安全性或功效的对照临床数据。

对眼睛的影响

医生应建议患者停止使用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,包括伟哥,并在一只或两只眼睛突然失明时寻求医疗护理。这种事件可能是非动脉性前部缺血性视神经病变(NAION)的一个征兆,这是一种罕见的病症,也是导致视力下降的原因,包括永久性视力丧失,据报道,这种情况很少在上市后与使用所有人的时间有关。 PDE5抑制剂。根据已发表的文献,在≥50岁的男性中,NAION的年发病率为每10万人2.5-11.8例。一项观察性病例交叉研究评估了使用PDE5抑制剂时NAION的风险,作为一类,发生在NAION发病前(内) 5个半衰期),与之前时间段内使用的PDE5抑制剂相比。结果表明NAION风险增加约2倍,风险估计值为2.15(95%CI 1.06,4.34)。一项类似的研究报告了一致的结果,风险评估值为2.27(95%CI 0.99,5.20)。NAION的其他风险因素,例如“拥挤”视盘的存在,可能导致这些研究中NAION的发生。

无论是稀土上市后的报告,也没有在观察研究PDE5抑制剂的使用和NAION的关联,证明PDE5抑制剂的使用和NAION之间的因果关系[ 见不良反应(6.2) ]。

医生应考虑使用PDE5抑制剂是否会对患有NAION危险因素的患者产生不良影响。已经经历过NAION的个体患NAION复发的风险增加。因此,在这些患者中应谨慎使用包括伟哥在内的PDE5抑制剂,并且只有当预期的益处大于风险时才应使用。与普通人群相比,具有“拥挤”视盘的个体也被认为具有更高的NAION风险,但是,证据不足以支持对这种罕见病症的PDE5抑制剂(包括伟哥)的潜在使用者进行筛查。

在视网膜色素变性患者中,没有关于伟哥的安全性或疗效的对照临床数据(这些患者中有少数患有视网膜磷酸二酯酶的遗传性疾病); 如果处方,这应该谨慎。

听力损失

医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂,包括伟哥,并在突然减少或失去听力时立即就医。据报道,这些可伴有耳鸣和头晕的事件与PDE5抑制剂(包括伟哥)的摄入有时间关联。这是不可能的,以确定是否这些事件是直接关系到使用PDE5抑制剂或其他因素的影响[ 参见不良反应(6.1,6.2) ]。

与α-受体阻滞剂或抗高血压药共同给药时的低血压

α-受体阻滞剂

当PDE5抑制剂与α-阻滞剂共同给药时,建议谨慎。PDE5抑制剂,包括伟哥和α-肾上腺素能阻滞剂都是具有降血压作用的血管扩张剂。当血管扩张剂组合使用时,可能发生对血压的累加效应。在一些患者中,同时使用这两种药物可显着降低血压[ 见药物相互作用(7.2)和临床药理学(12.2) ],导致症状性低血压(如头晕,头晕,昏厥)。

应考虑以下事项:

  • 单独使用α受体阻滞剂治疗后出现血流动力学不稳定的患者出现症状性低血压的风险增加,同时使用PDE5抑制剂。在开始PDE5抑制剂之前,患者应该在α-阻滞剂治疗中保持稳定。
  • 对于那些在α受体阻滞剂治疗中稳定的患者,PDE5抑制剂应以最低剂量开始[ 见剂量和给药方法(2.3)]。
  • 在那些已经服用优化剂量的PDE5抑制剂的患者中,应该以最低剂量开始α-阻滞剂治疗。当服用PDE5抑制剂时,α-阻滞剂剂量的逐步增加可能与进一步降低血压有关。
  • PDE5抑制剂和α-受体阻滞剂联合使用的安全性可能受其他变量的影响,包括血管内容量减少和其他抗高血压药物。

抗高血压

伟哥具有全身血管扩张特性,可能会进一步降低服用抗高血压药物的患者的血压。

在一项单独的药物相互作用研究中,当氨氯地平,5 mg或10 mg和伟哥,100 mg同时口服给予高血压患者时,意味着额外的血压降低8 mmHg收缩压和7 mmHg舒张压[ 见药物相互作用(7.3)和临床药理学(12.2) ]。

伴随使用利托那韦的不良反应

伴随施用蛋白酶抑制剂利托那韦显着增加西地那非的血清浓度(AUC增加11倍)。如果服用ritonavir的患者服用伟哥,应谨慎使用。来自暴露于高全身水平的西地那非的受试者的数据是有限的。一些健康志愿者接受高剂量西地那非(200-800毫克)后,报告血压下降,晕厥和勃起延长。为减少服用利托那韦的患者出现不良反应的机会,建议减少西地那非的剂量[ 见剂量和给药方法(2.4)药物相互作用(7.4)临床药理学(12.3) ]。

与其他PDE5抑制剂或其他勃起功能障碍疗法结合使用

尚未研究伟哥与其他PDE5抑制剂组合的安全性和有效性,包括REVATIO或其他含有西地那非的肺动脉高压(PAH)治疗或其他勃起功能障碍治疗。这种组合可以进一步降低血压。因此,不建议使用这种组合。

对出血的影响

服用伟哥的患者有出血事件的上市后报告。伟哥与这些事件之间的因果关系尚未建立。在人类中,当单独服用或服用阿司匹林时,伟哥对出血时间没有影响。然而,用人血小板进行的体外研究表明西地那非增强了硝普钠(一氧化氮供体)的抗聚集作用。此外,肝素和伟哥的组合对麻醉兔的出血时间具有累加效应,但这种相互作用尚未在人类中进行过研究。

出血性疾病患者和活动性消化性溃疡患者的伟哥安全性尚不清楚。

为患者提供有关性传播疾病的咨询

使用伟哥不能预防性传播疾病。可以考虑为患者提供有关防止性传播疾病(包括人体免疫缺陷病毒(HIV))所需的保护措施的咨询。

不良反应

标签的其他部分将更详细地讨论以下内容:

  • 心血管[ 见警告和注意事项(5.1) ]
  • 长期勃起和阴茎勃起[ 见警告和注意事项(5.2) ]
  • 对眼睛的影响[ 见警告和注意事项(5.3) ]
  • 听力损失[ 见警告和注意事项(5.4) ]
  • 与α-受体阻滞剂或抗高血压药共同给药时的低血压[ 见警告和注意事项(5.5) ]
  • 伴随使用利托那韦的不良反应[ 见警告和注意事项(5.6) ]
  • 与其他PDE5抑制剂或其他勃起功能障碍疗法的组合[ 见警告和注意事项(5.7) ]
  • 对出血的影响[ 见警告和注意事项(5.8) ]
  • 为患者提供有关性传播疾病的咨询[ 见警告和注意事项(5.9) ]

临床试验中报告的最常见不良反应(≥2%)是头痛,潮红,消化不良,视力异常,鼻塞,背痛,肌痛,恶心,头晕和皮疹。

临床试验经验

由于临床试验是在各种条件下进行的,因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较,并且可能无法反映临床实践中观察到的比率。

在世界范围内的上市前临床试验期间,向超过3700名患者(年龄19-87岁)施用伟哥。超过550名患者接受治疗的时间超过一年。

在安慰剂对照的临床研究中,由于伟哥的不良反应(2.5%)导致的停药率与安慰剂(2.3%)没有显着差异。

在固定剂量研究中,一些不良反应的发生率随剂量增加而增加。灵活剂量研究中反映推荐剂量方案的不良反应类型与固定剂量研究相似。在高于推荐剂量范围的剂量下,不良反应类似于下表1中详述的那些,但通常更频繁地报告。

表1:在固定剂量II / III期研究中,≥2%的患者使用伟哥治疗且比安慰剂更频繁的不良反应
不良反应25毫克
(n = 312)
50毫克
(n = 511)
100毫克
(n = 506)
安慰剂
(n = 607)
*
异常视力:轻度至中度严重和短暂,主要是色彩与视觉的色调,但也增加对光的敏感性或视力模糊。
头痛16%21%28%7%
法拉盛10%19%18%2%
消化不良3%9%17%2%
视力异常*1%2%11%1%
鼻塞4%4%9%2%
背痛3%4%4%2%
肌痛2%2%4%1%
恶心2%3%3%1%
头晕3%4%3%2%
皮疹1%2%3%1%

当按照推荐(根据需要)服用伟哥剂量,安慰剂对照临床试验2至26周的伟哥时,患者每周至少服用一次伟哥,并报告以下不良反应:

表2.在灵活剂量II / III期研究中,≥2%的患者使用伟哥治疗且比安慰剂更频繁的不良反应
不良反应伟哥安慰剂
N = 734N = 725
*
异常视力:轻度和短暂,主要是色彩与视觉的色调,但也增加了对光或视力模糊的敏感度。在这些研究中,只有一名患者因视力异常而停药。
头痛16%4%
法拉盛10%1%
消化不良7%2%
鼻腔充血4%2%
视力异常*3%0%
背痛2%2%
头晕2%1%
皮疹2%1%

对照临床试验中<2%的患者发生以下事件; 与伟哥的因果关系尚不确定。报告的事件包括那些与吸毒有关的事件; 省略的是次要事件和报告太不精确而无意义:

身体整体:面部水肿,光敏反应,休克,虚弱,疼痛,畏寒,意外跌倒,腹痛,过敏反应,胸痛,意外伤害。

心血管疾病心绞痛,房室传导阻滞,偏头痛,晕厥,心动过速,心悸,低血压,体位性低血压,心肌缺血,脑血栓,心脏骤停,心力衰竭,心电图异常,心肌病。

消化系统:呕吐,舌炎,结肠炎,吞咽困难,胃炎,肠胃炎,食道炎,口腔炎,口干,肝功能检查异常,直肠出血,牙龈炎。

血友病和淋巴管:贫血和白细胞减少症。

代谢和营养:口渴,水肿,痛风,不稳定的糖尿病,高血糖,外周水肿,高尿酸血症,低血糖反应,高钠血症。

肌肉骨骼:关节炎,关节炎,肌痛,肌腱断裂,腱鞘炎,骨痛,肌无力,滑膜炎。

神经紧张:共济失调,高血压,神经痛,神经病,感觉异常,震颤,眩晕,抑郁,失眠,嗜​​睡,梦境异常,反射减退,感觉过敏。

呼吸系统:哮喘,呼吸困难,喉炎,咽炎,鼻窦炎,支气管炎,痰液增多,咳嗽加重。

皮肤和附属物:荨麻疹,单纯疱疹,瘙痒,出汗,皮肤溃疡,接触性皮炎,剥脱性皮炎。

特殊感觉:突然减少或丧失听力,瞳孔散大,结膜炎,畏光,耳鸣,眼痛,耳痛,眼出血,白内障,眼睛干涩。

泌尿生殖器膀胱炎,夜尿,尿频,乳房增大,尿失禁,射精异常,生殖器水肿和无精症。

对照临床试验的安全性数据库分析显示,服用伟哥和不服用抗高血压药物的患者的不良反应没有明显差异。该分析是回顾性地进行的,并且不能检测任何预先指定的不良反应差异。

上市后体验

在批准使用伟哥期间,已发现以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的,因此并不总是能够可靠地估计其频率或与药物暴露建立因果关系。由于其严重性,报告频率,缺乏明确的替代因果关系或这些因素的组合,已选择包括这些事件。

心血管和脑血管

严重的心血管,脑血管和血管事件,包括心肌梗塞,心源性猝死,室性心律失常,脑血管出血,短暂性脑缺血发作,高血压,蛛网膜下腔和脑出血,以及肺出血,已在上市后与使用伟哥。这些患者中的大多数(但不是全部)具有预先存在的心血管危险因素。据报道,这些事件中的许多事件发生在性活动期间或之后不久,据报道少数事件发生在使用伟哥后不久没有性活动。据报道,其他人在使用伟哥和性活动后数小时至数天发生。无法确定这些事件是否与伟哥,性活动,患者有关?参见警告和注意事项(5.1)和患者咨询信息(17) ]。

血友病和淋巴管:血管闭塞性危象:在镰状细胞病继发的肺动脉高压(PAH)患者中,REVATIO(西地那非)的一项小规模,过早终止研究,需要住院的血管闭塞性危象更常见于接受治疗的患者西地那非比随机分配到安慰剂组。这项发现与用伟哥治疗ED的男性的临床相关性尚不清楚。

神经紧张:癫痫发作,癫痫复发,焦虑和短暂的全身遗忘。

呼吸道:鼻出血

特殊感官:

听力:有关突发性减少或听力丧失的病例报道与使用PDE5抑制剂(包括伟哥)的时间相关。在一些病例中,报告了可能在耳科不良事件中起作用的医学状况和其他因素。在许多情况下,医疗随访信息有限。无法确定这些报告的事件是否与伟哥的使用,患者听力损失的潜在风险因素,这些因素的组合或其他因素直接相关[ 见警告和注意事项(5.4)和患者咨询资料(17) ]。

眼睛复视,暂时性视力丧失/视力下降,眼睛发红或充血外观,眼部灼热,眼胀/压力,眼压升高,视网膜水肿,视网膜血管疾病或出血,以及玻璃体牵引/脱离。

非动脉前部缺血性视神经病变(NAION)是视力下降的原因,包括永久性视力丧失,据报道,与使用包括伟哥在内的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂在时间上相关的上市后很少发生。这些患者中大多数(但不是全部)具有发展NAION的潜在解剖或血管危险因素,包括但不一定限于:低杯与椎间盘比率(“拥挤椎间盘”),年龄超过50岁,糖尿病,高血压,冠状动脉疾病,高脂血症和吸烟[ 见警告和注意事项(5.3)和患者咨询信息(17) ]。

泌尿生殖器:勃起延长,阴茎异常勃起[ 见警告和注意事项(5.2)和患者咨询信息(17) ]和血尿。

药物相互作用

硝酸盐

禁忌给予伟哥与一氧化氮供体如任何形式的有机硝酸盐或有机亚硝酸盐。与其对一氧化氮/ cGMP途径的已知作用一致,显示伟哥增强了硝酸盐的降血压作用[ 见剂量和给药方法(2.3),禁忌症(4.1),临床药理学(12.2) ] 

α-受体阻滞剂

当与伟哥共同给予α受体阻滞剂时要小心,因为可能会增加血压降低作用。当伟哥与α-阻滞剂共同给药时,患者应在开始伟哥治疗前稳定进行α-受体阻滞剂治疗,伟哥应以最低剂量开始[ 见剂量和给药方法(2.3)警告和注意事项(5.5)临床药理学(12.2) ] 

氨氯地平

当伟哥100毫克与氨氯地平(5毫克或10毫克)共同给予高血压患者时,平均额外降低仰卧位血压为8 mmHg收缩压和7 mmHg舒张压[ 见警告和注意事项(5.5),临床药理学(12.2) ) ]。

利托那韦和其他CYP3A4抑制剂

联合使用强效CYP3A4抑制剂利托那韦可大大增加西地那非的全身暴露(AUC增加11倍)。因此,建议在48小时内不要超过25毫克伟哥的最大单剂量[ 见剂量和给药方法(2.4),警告和注意事项(5.6),临床药理学(12.3) ]。

红霉素(一种中度CYP3A4抑制剂)的共同给药分别导致西地那非C max和AUC分别增加160%和182%。共同给予强效CYP3A4抑制剂沙奎那韦,西地那非C max和AUC分别增加140%和210%。与沙奎那韦相比,预期更强的CYP3A4抑制剂如酮康唑或伊曲康唑具有更大的作用。服用红霉素或强CYP3A4抑制剂(如沙奎那韦,酮康唑,伊曲康唑)的患者应考虑起始剂量为25 mg伟哥[ 见剂量和给药方法(2.4),临床药理学(12.3) ] 

在一项药物 – 药物相互作用研究中,西地那非50毫克与酒精0.5克/公斤,其中平均最高血液酒精含量达到0.08%,西地那非没有增强健康志愿者的酒精降压作用[ 见临床药理学(12.2) ] 。

用于特定人群

怀孕

风险摘要

伟哥不适用于女性。

没有关于孕妇使用伟哥的数据,以告知任何与药物相关的不良发育后果风险。用西地那非进行的动物繁殖研究显示,在大鼠和家兔的器官发生过程中,口服剂量分别达到16和32倍,最大推荐人体剂量(MRHD)为100 mg /天,mg / m时不会产生不良发育后果。2个基础(见数据)。

数据

动物数据

在器官发生期间接受口服剂量高达200mg / kg /天的大鼠和兔中未观察到致畸性,胚胎毒性或胎儿毒性的证据。在50kg受试者中,这些剂量分别代表MRHD的约16和32倍(mg / m 2)。在大鼠出生前和出生后的发育研究中,未观察到的不良作用剂量为30mg / kg /天给予36天,约为50mg 受试者的MRHD的2倍(mg / m 2)

哺乳期

风险摘要

伟哥不适用于女性。

有限的数据表明,西地那非及其活性代谢物存在于人乳中。没有关于对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的信息。

儿科用药

伟哥不适用于儿科患者。儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老年人使用

与健康青年志愿者相比,健康老年志愿者(65岁或以上)的西地那非清除率降低,西地那非及其活性N-去甲基代谢物的血浆AUC值分别高出约84%和107%(18- 45年)[ 见临床药理学(12.3) ]。由于血浆蛋白结合的年龄差异,游离(未结合)西地那非及其活性N-去甲基代谢物的AUC的相应增加分别为45%和57%[ 见临床药理学(12.3) ]。

在伟哥临床研究中的受试者总数中,18%为65岁及以上,而2%为75岁及以上。在年龄较大(≥65岁)和年龄较小(<65岁)的受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

然而,由于较高的血浆水平可能会增加不良反应的发生率,因为全身暴露较高,老年受试者应考虑起始剂量为25 mg [ 见剂量和给药方法(2.5) ]。

肾功能不全

轻度(CLcr = 50-80 mL / min)和中度(CLcr = 30-49 mL / min)肾功能损害无需调整剂量。在患有严重肾功能损害(Clcr <30 mL / min)的志愿者中,西地那非清除率降低,导致西地那非的血浆暴露量增加(约2倍),C max和AUC 几乎翻倍。严重肾功能不全患者应考虑起始剂量为25 mg [  剂量和给药方法(2.5)临床药理学(12.3) ] 

肝功能损害

在患有肝功能损害的志愿者(Child-Pugh A级和B级)中,西地那非的清除率降低,导致西地那非的血浆暴露量增加(C max为47 %,AUC为85%)。尚未研究西地那非在严重肝功能受损患者(Child-Pugh C级)中的药代动力学。对于任何程度的肝功能损害患者,应考虑起始剂量为25 mg [  剂量和给药方法(2.5)临床药理学(12.3) ] 

药物过量

在单剂量高达800毫克的健康志愿者的研究中,不良反应与较低剂量的相似,但发病率和严重程度增加。

如果服用过量,应根据需要采取标准的支持措施。由于西地那非与血浆蛋白高度结合并且尿液中没有消除,因此预计肾透析不会加速清除。

伟哥描述

伟哥(枸橼酸西地那非)是一种治疗勃起功能障碍的口服疗法,是西地那非的柠檬酸盐,西地那非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。

枸橼酸西地那非在化学上称为1 – [[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3 – d ]嘧啶-5-基)-4 – 乙氧基苯基]磺酰基] -4-甲基哌嗪柠檬酸盐,具有以下结构式:

伟哥的适应症和用法插图

枸橼酸西地那非是白色至灰白色结晶粉末,在水中的溶解度为3.5mg / mL,分子量为666.7。

伟哥配方为蓝色薄膜包衣圆形菱形片剂,相当于口服25mg,50mg和100mg西地那非。除活性成分柠檬酸西地那非外,每片含有以下非活性成分:微晶纤维素,无水磷酸氢钙,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,羟丙甲纤维素,二氧化钛,乳糖,甘油三乙酸酯和FD&C蓝#2铝湖。

伟哥 – 临床药理学

行动机制

阴茎勃起的生理机制涉及在性刺激期间在阴茎海绵体中释放一氧化氮(NO)。NO然后激活鸟苷酸环化酶,其导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增加,在阴茎海绵体中产生平滑肌松弛并允许血液流入。

西地那非通过抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)增强NO的作用,PDE5负责阴茎海绵体中cGMP的降解。西地那非对孤立的人体阴茎海绵体没有直接的松弛作用。当性刺激引起局部NO释放时,西地那非对PDE5的抑制导致阴茎海绵体中cGMP水平升高,导致平滑肌松弛和血液流入阴茎海绵体。在没有性刺激的情况下,推荐剂量的西地那非没有效果。

结合特征

研究在体外已经表明,西地那非是选择性的PDE5。其效果在PDE5上比在其他已知的磷酸二酯酶上更有效(PDE6为10倍,PDE1为> 80倍,PDE2,PDE3,PDE4,PDE7,PDE8,PDE9,PDE10和PDE11> 700倍)。与PDE3相比,西地那非对PDE5的选择性大约高4,000倍。PDE3参与控制心脏收缩性。与PDE6相比,西地那非仅对PDE5有效10倍左右,PDE6是一种在视网膜中发现的酶,其参与视网膜的光转导途径。这种较低的选择性被认为是与色觉有关的异常的基础[ 临床药理学(12.2) ]。

除了人体阴茎海绵体平滑肌外,PDE5还存在于其他组织中,包括血小板,血管和内脏平滑肌,骨骼肌,脑,心脏,肝脏,肾脏,肺,胰腺,前列腺,膀胱,睾丸和精囊。 。PDE5的在一些这些组织通过西地那非的抑制可用于NO的观察到的增强血小板抗凝集活性的基础体外,血小板血栓形成的抑制体内和外周动脉-静脉扩张体内

药效学

勃起响应伟哥的效果:八双盲,患者的有机或心理勃起功能障碍的安慰剂对照的交叉研究,性刺激导致改善勃起,由硬度和勃起持续时间的客观测量所评估(RigiScan ®),伟哥给药后与安慰剂相比。大多数研究在给药后约60分钟评估伟哥的功效。勃起反应,通过RigiScan所评估®,通常随着西地那非剂量和血浆浓度增加。在一项研究中检查了作用的时间过程,显示了长达4小时的效果,但与2小时相比,反应减弱。

伟哥对血压的影响:给予健康志愿者单次口服西地那非(100mg)产生坐位血压降低(收缩压/舒张压平均最大降低8.3 / 5.3mmHg)。在给药后约1-2小时,坐位血压的降低最显着,并且在8小时时与安慰剂没有差异。用25mg,50mg和100mg伟哥注意到对血压的类似作用,因此该作用与该剂量范围内的剂量或血浆水平无关。接受伴随硝酸盐治疗的患者记录到更大的影响[ 禁忌症(4.1) ]。

伟哥的适应症和用法插图(1)

图1:坐位收缩压,健康志愿者的基线平均变化。

随后给予硝酸甘油时伟哥对血压的影响:基于给予健康正常志愿者的单次100mg口服剂量的药代动力学特征,给药后24小时的西地那非的血浆水平为约2ng / mL(与约440ng / mL的峰值血浆水平相比)。在以下患者中:年龄> 65岁,肝功能损害(如肝硬化),严重肾功能损害(如肌酐清除率<30 mL / min),同时使用红霉素或强CYP3A4抑制剂,24小时时血浆西地那非水平已发现给药后剂量比健康志愿者的剂量高3至8倍。虽然剂量后24小时西地那非的血浆水平远低于峰值浓度,但目前尚不清楚硝酸盐是否可以安全地共同给药[  禁忌症(4.1) ]。

当与α-受体阻滞剂共同施用时,伟哥对血压的影响:进行三项双盲,安慰剂对照,随机,双向交叉研究以评估伟哥与α-肾上腺素能阻滞剂多沙唑嗪的相互作用。

研究1:伟哥与多沙唑嗪

在第一项研究中,单次口服剂量的伟哥100mg或匹配的安慰剂以2期交叉设计给予4名具有良性前列腺增生(BPH)的健康男性。在连续至少14次每日剂量的多沙唑嗪后,与多沙唑嗪同时施用伟哥100mg或匹配的安慰剂。在回顾了前4名受试者的数据(详情见下文)后,将伟哥剂量减少至25mg。此后,17名受试者用伟哥25mg或匹配的安慰剂与多沙唑嗪4mg(15名受试者)或多沙唑嗪8mg(2名受试者)联合治疗。平均受试者年龄为66.5岁。

对于接受伟哥25 mg和匹配安慰剂的17名受试者,从收缩压的基线(95%CI)中减去安慰剂的平均最大值减少如下:

安慰剂减去平均收缩压最大降低(mm Hg)伟哥25毫克
仰卧7.4(-0.9 15.7)
常设6.0(-0.8,12.8)

图2中显示了用多沙唑嗪与25mg伟哥或匹配的安慰剂组合治疗的受试者的站立收缩压相对于基线的变化的平均曲线。

伟哥的适应症和用法插图(2)

图2:平均收缩压从基线变化

在给药前和在伟哥或匹配的安慰剂后15,30,45分钟和1,1.5,2,2.5,3,4,6和8小时立即测量血压。异常值被定义为在一个或多个时间点具有<85mmHg的站立收缩压或从站立收缩压> 30mmHg的基线降低的受试者。没有用伟哥25mg治疗的患者具有静止SBP <85mmHg。伟哥25 mg后有3名受试者站立收缩压> 30mmHg,一名受试者在安慰剂后收缩压> 30 mmHg时从基线开始下降,两名受试者在收缩压> 30时从基线开始有所下降mmHg跟随伟哥和安慰剂。该组未报告可能与血压影响有关的严重不良事件。

在本研究的第一部分中接受伟哥100mg的四名受试者中,一名患者报告了与血压效应相关的严重不良事件(在服用伟哥并且症状持续8小时后35分钟开始的姿势性低血压),另外两例报告了可能与血压影响有关的轻微不良事件(给药后1小时出现头晕,头痛和疲劳;给药后4小时出现头晕,头晕和恶心)。这些患者中没有晕厥报告。对于这四名受试者,仰卧位和站立收缩压的安慰剂减去平均最大值从基线降低分别为14.8 mmHg和21.5 mmHg。其中两名受试者的SBP <85mmHg。这两个主题都是违反协议的,

研究2:伟哥与多沙唑嗪

在第二项研究中,单次口服剂量的伟哥50mg或匹配的安慰剂以2期交叉设计给予20名具有BPH的健康男性。在连续至少14天的多沙唑嗪后,将伟哥50mg或匹配的安慰剂与多沙唑嗪4mg(17名受试者)或多沙唑嗪8mg(3名受试者)同时施用。该研究中的平均受试者年龄为63.9岁。

20名受试者接受伟哥50mg,但只有19名受试者接受匹配的安慰剂。一名患者因服用伟哥50 mg后出现低血压不良事件而提前中断研究。在研究期间,该患者一直服用米诺地尔,一种有效的血管扩张剂。

对于同时接受伟哥和匹配安慰剂的19名受试者,安慰剂减去的平均最大值从基线降低(95%CI),收缩压如下:

安慰剂减去平均收缩压最大降低(mm Hg)伟哥50毫克(95%CI)
仰卧9.08(5.48,12.68)
常设11.62(7.34,15.90)

图3中显示了用多沙唑嗪与50mg伟哥或匹配的安慰剂组合治疗的受试者的站立收缩压相对于基线的变化的平均曲线。

伟哥的适应症和用法插图(3)

图3:从基线平均收缩的血压变化

在施用伟哥后,在与第一次多沙唑嗪研究中指定的相同的时间测量血压。有两名受试者的站立SBP <85 mmHg。在这两个受试者中,低血压被报告为中度严重的不良事件,从施用伟哥50mg后约1小时开始并在约7.5小时后消退。在伟哥50mg和安慰剂后,有一名受试者在伟哥50mg后站立收缩压> 30mmHg时从基线开始减少,一名受试者从站立收缩压> 30mmHg后基线减少。本研究中未报告可能与血压有关的严重不良事件和晕厥发作。

研究3:伟哥与多沙唑嗪

在第三项研究中,将单次口服剂量的伟哥100mg或匹配的安慰剂以3期交叉设计给予20名具有BPH的健康男性。在剂量期1中,在多沙唑嗪至少连续14天后,同时给受试者施用开放标记的多沙唑嗪和单剂量的伟哥50mg。如果受试者没有成功完成第一次给药期,他就不再参加研究。成功完成先前多沙唑嗪相互作用研究(使用伟哥50mg)的受试者(包括无显着的血液动力学不良事件)被允许跳过剂量期1.在剂量期1后用多沙唑嗪治疗持续至少7天。此后,将伟哥100mg或匹配的安慰剂与标准交叉方式的多沙唑嗪4mg(14名受试者)或多沙唑嗪8mg(6名受试者)同时施用。该研究中的平均受试者年龄为66.4岁。

筛选了25名受试者。在研究期1之后停用两个:一个未能满足给药前筛选资格,另一个在用开放标记的伟哥50mg给药后30分钟经历症状性低血压作为中度严重不良事件。在最终分配到治疗的20名受试者中,总共13名受试者成功完成剂量期1,并且7名成功完成了先前的多沙唑嗪研究(使用伟哥50mg)。

对于接受伟哥100 mg和匹配安慰剂的20名受试者,安慰剂减去的收缩压相对于基线(95%CI)的平均最大值减少如下:

安慰剂减去平均收缩压最大降低(mm Hg)伟哥100毫克
仰卧7.9(4.6,11.1)
常设4.3(-1.8,10.3)

图4显示了用多沙唑嗪与100mg伟哥或匹配的安慰剂组合治疗的受试者的站立收缩压相对于基线的变化的平均曲线。

伟哥的适应症和用法插图(4)

图4:从基线平均收缩的血压变化

在施用伟哥后,在与先前的多沙唑嗪研究中指定的相同的时间测量血压。有三名受试者的站立SBP <85 mmHg。所有三人均服用伟哥100毫克,并且所有三人均报告在站立SBP减少时出现轻度不良事件,包括血管舒张和头晕。在Viagra 100 mg后,有4名受试者的站立收缩压> 30 mmHg从基线开始减少,一名受试者在安慰剂后站立收缩压> 30 mmHg时从基线开始减少,一名受试者在站立收缩压BP时从基线开始减少>伟哥和安慰剂后30毫米汞柱。虽然本研究报告没有可能与血压相关的严重不良事件,一名受试者报告伟哥50毫克和100毫克后中度血管舒张。本研究报告没有晕厥发作。

当与抗高血压药共同给药时伟哥对血压的影响:当伟哥100毫克口服与氨氯地平,5毫克或10毫克口服共同给予高血压患者时,平均额外降低仰卧位血压为8毫米汞柱收缩压和7 mmHg舒张压。

当与酒精共同给药时伟哥对血压的影响:伟哥(50mg)没有增强健康志愿者中酒精(0.5g / kg)的降血压作用,平均最大血液酒精含量为0.08%。当与酒精共同施用西地那非时,观察到的最大收缩压降低为-18.5mmHg,而单独施用酒时为-17.4mmHg。当与酒精共同给予西地那非时,观察到的最大舒张压降低为-17.2mmHg,而单独给予酒时为-11.1mmHg。没有关于姿势性头晕或体位性低血压的报道。本研究未评估100 mg西地那非的最大推荐剂量[ 见药物相互作用(7.5) ]。

伟哥对心脏参数的影响:单次口服剂量的西地那非高达100毫克,在正常男性志愿者的心电图中没有产生临床相关的变化。

研究已经产生了关于伟哥对心输出量的影响的相关数据。在一项小型,开放标签,不受控制的试验性研究中,8名患有稳定性缺血性心脏病的患者接受了Swan-Ganz导管插入术。通过四次静脉内输注给予总剂量40mg的西地那非。

该试点研究的结果如表3所示。与基线相比,这些患者的平均静息收缩压和舒张压降低了7%和10%。右心房压,肺动脉压,肺动脉闭塞压和心输出量的平均静息值分别下降了28%,28%,20%和7%。尽管这一总剂量产生的血浆西地那非浓度比健康男性志愿者单次口服100mg后的平均最大血浆浓度高约2至5倍,但这些患者的运动血流动力学反应得以保留。

表3.静脉内施用40mg西地那非后患有稳定性缺血性心脏病的患者的血液动力学数据
意味着±SD在休息运动4分钟后
ñ基线
(B2)
ñ西地那非
(D1)
ñ底线ñ西地那非
PAOP(mmHg)88.1±5.186.5±4.3836.0±13.7827.8±15.3
平均PAP(mmHg)816.7±4812.1±3.9839.4±12.9831.7±13.2
平均RAP(mmHg)75.7±3.784.1±3.7
收缩期SAP(mmHg)8150.4±12.48140.6±16.58199.5±37.48187.8±30.0
舒张期SAP(mmHg)873.6±7.8865.9±10884.6±9.7879.5±9.4
心输出量(L / min)85.6±0.985.2±1.1811.5±2.4810.2±3.5
心率(bpm)867±11.1866.9±128101.9±11.6899.0±20.4

在一项双盲研究中,144名勃起功能障碍和慢性稳定型心绞痛患者因运动受限而未接受慢性口服硝酸盐,在运动试验前1小时被随机分配到单剂量的安慰剂或伟哥100 mg。主要终点是在可评估的队列中限制心绞痛的时间。西地那非(N = 70)和安慰剂的平均时间(根据基线调整)分别为423.6和403.7秒。这些结果表明伟哥对主要终点的作用在统计学上不逊于安慰剂。

伟哥对视力的影响:在100mg和200mg的单次口服剂量下,使用Farnsworth-Munsell 100色调测试检测到瞬时剂量相关的颜色辨别损伤,峰值效应接近血浆峰值水平时。该发现与PDE6的抑制一致,PDE6参与视网膜中的光转导。该研究中的受试者报告该发现是区分蓝/绿的困难。剂量高达最大推荐剂量两倍的视觉功能评估显示伟哥没有对视力,眼压或瞳孔测量的影响。

伟哥对精子的影响:健康志愿者单次100毫克口服伟哥后,对精子活力或形态没有影响。

药代动力学

口服给药后,伟哥迅速被吸收,平均绝对生物利用度为41%(范围25-63%)。西地那非的药代动力学在推荐剂量范围内与剂量成比例。它主要通过肝脏代谢(主要是CYP3A4)消除,并转化为具有与母体西地那非类似的性质的活性代谢物。西地那非和代谢物的终末半衰期约为4小时。

向健康男性志愿者施用单次口服剂量100mg后测量的平均西地那非血浆浓度如下所示:

伟哥的适应症和用法插图(5)

图5:健康男性志愿者中平均西地那非血浆浓度。

吸收和分布:伟哥迅速被吸收。在禁食状态下口服给药的30至120分钟(中位数60分钟)内达到最大观察到的血浆浓度。当用高脂肪膳食服用伟哥时,吸收速率降低,T max的平均延迟为60分钟,C max的平均降低为29%。西地那非的平均稳态分布容积(Vss)为105L,表明分布到组织中。西地那非及其主要的循环N-去甲基代谢物均约96%与血浆蛋白结合。蛋白质结合与总药物浓度无关。

基于给药后90分钟健康志愿者精液中西地那非的测量,在患者的精液中可能出现少于0.001%的给药剂量。

代谢和排泄:西地那非主要通过CYP3A4(主要途径)和CYP2C9(次要途径)肝微粒体同工酶清除。主要的循环代谢产物来自西地那非的N-去甲基化,并且其自身进一步代谢。该代谢物具有与西地那非类似的PDE选择性特征,并且PDE5的体外效力约为母体药物的50%。这种代谢物的血浆浓度约为西地那非的浓度的40%,因此代谢物约占西地那非药理作用的20%。

在口服或静脉内给药后,西地那非作为代谢物主要在粪便中排泄(约80%的给药口服剂量),在较小程度上排泄在尿液中(约为给药口服剂量的13%)。使用群体药代动力学方法在正常志愿者和患者群体中观察到类似的药代动力学参数值。

特殊人群的药代动力学

老年病学:健康的老年志愿者(65岁或以上)西地那非的清除率降低,与健康的年轻志愿者相比,西地那非及其活性N-去甲基代谢物的血浆AUC值分别高出约84%和107%。 (18-45岁)。由于血浆蛋白结合的年龄差异,游离(未结合)西地那非及其活性N-去甲基代谢物的AUC的相应增加分别为45%和57%[ 见剂量和给药(2.5),以及特定用途人口(8.5) ]

肾损伤:在具有轻度(CLcr = 50-80mL / min)和中度(CLcr = 30-49mL / min)肾损伤的志愿者中,单次口服剂量的伟哥(50mg)的药代动力学未改变。在严重(CLcr <30 mL / min)肾功能损害的志愿者中,与没有肾功能损害的年龄匹配的志愿者相比,西地那非的清除率降低,导致AUC和C max几乎翻倍[ 见剂量和给药(2.5),并且使用在特定人群(8.6) ]。

此外,与肾功能正常的受试者相比,严重肾功能不全的受试者的N-去甲基代谢物AUC和C max值分别显着增加了200%和79%。

肝功能损害:在患有肝功能损害的志愿者(Child-Pugh A级和B级)中,与没有肝功能损害的年龄匹配的志愿者相比,西地那非清除率降低,导致AUC(85%)和C max(47%)增加。西地那非在严重肝功能受损患者(Child-Pugh C级)的药代动力学尚未研究[ 见剂量和给药方法(2.5),以及特定人群中的使用情况(8.7) ]。

因此,年龄> 65岁,肝功能损害和严重肾功能损害与西地那非血浆水平升高有关。这些患者应考虑25毫克的起始口服剂量[ 见剂量和给药方法(2.5) ] 

药物相互作用研究

其他药物对伟哥的影响

西地那非代谢主要由CYP3A4(主要途径)和CYP2C9(次要途径)介导。因此,这些同工酶的抑制剂可能会降低西地那非的清除率,这些同工酶的诱导剂可能会增加西地那非的清除率。同时使用红霉素或强CYP3A4抑制剂(如沙奎那韦,酮康唑,伊曲康唑)以及非特异性CYP抑制剂西咪替丁与西地那非血浆水平升高有关[ 见剂量和给药方法(2.4) ]。

体内研究:

西咪替丁(800 mg)是一种非特异性CYP抑制剂,当与伟哥(50 mg)共同给予健康志愿者时,血浆西地那非浓度增加56%。

当单次100mg剂量的伟哥与红霉素(一种中度CYP3A4抑制剂)一起给药时,稳态(500mg bid,持续5天),西地那非C max增加160%,西地那非AUC增加182%。此外,在健康男性志愿者中进行的一项研究中,HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦(一种CYP3A4抑制剂)与稳定状态(1200 mg tid)共同给予伟哥(100 mg单剂量)导致140%的增加。西地那非C max西地那非AUC增加210%。伟哥对沙奎那韦的药代动力学没有影响。预计更强的CYP3A4抑制剂如酮康唑或伊曲康唑比沙奎那韦具有更大的效果。来自临床试验患者的群体药代动力学数据还表明,当与CYP3A4抑制剂(例如酮康唑,红霉素或西咪替丁)共同给药时,西地那非清除率降低[ 见剂量和给药(2.4)和药物相互作用(7.4) ]。

在健康男性志愿者的另一项研究中,与HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(一种高效P450抑制剂)共同给药,稳态(500 mg bid)与伟哥(100 mg单剂量)导致300%(4-西地那非C max的增加和西地那非血浆AUC的增加1000%(11倍)。在24小时时,西地那非的血浆水平仍然约为200ng / mL,而西地那非单独给药时约为5ng / mL。这与利托那韦对广泛的P450底物的显着影响一致。伟哥对利托那韦的药代动力学没有影响[ 见剂量和给药方法(2.4)和药物相互作用(7.4) ]。

尽管尚未研究其他蛋白酶抑制剂与西地那非之间的相互作用,但预计它们的同时使用会增加西地那非的水平。

在一项健康男性志愿者的研究中,在稳态(125 mg bid)下,稳定状态下西地那非(80 mg tid)与内皮素受体拮抗剂波生坦(CYP3A4的中度诱导剂,CYP2C9和可能的CYP2C19)共同给药导致西地那非AUC降低63%,西地那非C max降低55%。同时施用强CYP3A4诱导剂,例如利福平,预计会导致西地那非血浆水平的更大降低。

单剂量的抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)不影响伟哥的生物利用度。

在健康的男性志愿者中,没有证据表明阿奇霉素(每天500毫克,持续3天)对西地那非或其主要循环代谢物的全身暴露有临床显着影响。

来自临床试验患者的药代动力学数据显示,对CYP2C9抑制剂(如甲苯磺丁脲,华法林),CYP2D6抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,三环类抗抑郁药),噻嗪类及相关利尿剂,ACE抑制剂和钙通道阻滞剂的西地那非药代动力学没有影响。 。活性代谢产物N-去甲基西地那非的AUC通过环路和保钾利尿剂增加62%,非特异性β-阻断剂增加102%。这些对代谢物的影响预计不会产生临床后果。

伟哥对其他药物的影响

体外研究:

西地那非是CYP同种型1A2,2C9,2C19,2D6,2E1和3A4的弱抑制剂(IC50>150μM)。鉴于推荐剂量后西地那非峰值血浆浓度约为1μM,伟哥不太可能改变这些同工酶底物的清除率。

体内研究:

与甲苯磺丁脲(250 mg)或华法林(40 mg)无显着相互作用,两者均被CYP2C9代谢。

在健康男性志愿者的研究中,西地那非(100 mg)不影响HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦和利托那韦的稳态药代动力学,两者都是CYP3A4底物。

伟哥(50毫克)没有加强阿司匹林(150毫克)引起的出血时间的增加。

西地那非处于稳定状态,剂量未经批准用于治疗勃起功能障碍(80 mg tid),导致AUC增加50%,波生坦C max增加42%(125 mg bid)。

非临床毒理学

致癌,诱变,生育能力受损

致癌

西地那非在大鼠给药24个月时没有致癌作用,导致雄性和雌性大鼠未结合的西地那非及其主要代谢产物的全身药物暴露(AUCs)分别为20和38倍。人类男性给予最大推荐人体剂量(MRHD)100毫克。西地那非在给予小鼠18-21个月时的剂量达到10mg / kg /天的最大耐受剂量(MTD),在50kg受试者中以mg / m 2为基础约为MRHD的0.4倍时不致癌。

诱变

西地那非在体外细菌和中国仓鼠卵巢细胞试验中检测致突变性为阴性,体外人淋巴细胞和体内小鼠微核试验检测致裂性。

生育能力受损

给予西地那非高达60mg / kg /天,对女性36天和对男性102天的生育力没有受损,该剂量产生的AUC值超过人类男性AUC的25倍。

临床研究

在临床研究中,评估伟哥对勃起功能障碍(ED)男性参与性活动的能力的影响,并且在许多情况下特别评估实现和维持足以进行令人满意的性活动的勃起的能力。使用多种研究设计(固定剂量,滴定,平行,交叉),在21个随机,双盲,安慰剂对照的持续时间长达6个月的试验中,主要以25mg,50mg和100mg的剂量评估伟哥。 )。伟哥给予超过3,000名年龄在19至87岁之间的患者,患有不同病因(有机,心因性,混合)的ED,平均持续时间为5年。在所有21项研究中,与安慰剂相比,伟哥显示出统计学上显着的改善。

对照临床研究中的功效终点

在大多数研究中使用几种评估工具评估伟哥的有效性。主要研究的主要措施是性功能问卷(国际勃起功能指数-IIEF),在4周无治疗期间,基线,随访时和结束时进行治疗。双盲,安慰剂对照,家庭治疗。IIEF提出的两个问题是主要的研究终点; 分类反应引发了以下问题:(1)实现足以进行性交的勃起的能力和(2)穿透后勃起的维持。在最后4周的研究中,患者在最后一次就诊时解决了这两个问题。对这些问题的可能的分类回答是(0)没有尝试过性交,(1)从不或几乎从不,(2)几次,(3)有时,(4)大多数时间,(5)几乎总是或总是。作为IIEF的一部分,还收集了有关性功能其他方面的信息,包括勃起功能,性高潮,欲望,性交满意度和整体性满意度的信息。患者在日常日记中也记录了性功能数据。此外,患者被问及全球疗效问题,并且管理了可选的伴侣问卷。

受控临床研究的疗效结果

对于一个主要终点的影响,穿透后勃起的维持,如图6所示,对于持续时间超过一个月的5次固定剂量,剂量反应研究的汇总结果,显示了根据基线功能的反应。汇总了所有剂量的结果,但50和100mg剂量的评分显示比25mg更大。对于另一个主要问题,即实现足够性交的勃起的能力,反应模式是相似的。大多数患者接受100 mg的滴定研究显示出相似的结果。图6显示,无论基线功能水平如何,用伟哥治疗的患者的后续功能优于用安慰剂治疗的患者。同时,

伟哥的适应症和用法插图(6)

伟哥的适应症和用法插图(7)

图6.伟哥和安慰剂对基线评分维持勃起的影响。

图7显示了4例随机,双盲,平行,安慰剂对照的固定剂量研究(1797名患者)中持续12至24周的全球问题,报告勃起改善的患者频率如图7所示。在基线时出现勃起功能障碍,其特征是主要IIEF问题的中位分类评分为2(几次)。勃起功能障碍归因于有机物(58%;通常没有特征,但包括糖尿病和排除脊髓损伤),心因性(17%)或混合(24%)病因。分别有25%,50 mg和100 mg伟哥的患者中有63%,74%和82%的患者勃起有所改善,而安慰剂组为24%。在滴定研究中(n = 644)(大多数患者最终接受100 mg),

伟哥的适应症和用法插图(8)

总体治疗p <0.0001
图7.报告勃起改善的患者百分比。

研究中的患者有不同程度的ED。这些研究中三分之一到二分之一的受试者报告说,在为期4周,无治疗的磨合期内至少进行过一次性交。

在固定剂量和滴定设计的许多研究中,患者保留每日日记。在这些涉及约1600名患者的研究中,对患者日记的分析显示,伟哥对性交发生率没有影响(每周约2次),但性功能有明显的治疗相关改善:每位患者每周成功率平均为1.3安慰剂50-100毫克伟哥vs 0.4; 类似地,组的平均成功率(总成功除以总尝试次数)在伟哥上约为66%,在安慰剂上约为20%。

在3至6个月的双盲治疗或长期(1年)开放性研究中,很少有患者因任何原因退出积极治疗,包括缺乏有效性。在长期研究结束时,88%的患者报告称伟哥改善了勃起。

对于未治疗的ED患者,在IIEF中测量的性功能的所有方面(再次使用5分量表)具有相对低的基线评分。伟哥改善了性功能的这些方面:勃起的频率,坚固性和维持; 性高潮的频率; 欲望的频率和程度; 频率,满意度和性交享受; 和整体关系满意度。

一项随机,双盲,柔性剂量,安慰剂对照研究仅包括因糖尿病并发症而导致勃起功能障碍的患者(n = 268)。与其他滴定研究一样,患者开始服用50毫克,并允许将剂量调整至100毫克或低至25毫克的伟哥; 然而,所有患者在研究结束时接受50mg或100mg。与安慰剂相比,伟哥的两个主要IIEF问题(性活动成功渗透和穿透后勃起维持的频率)有显着的统计学显着改善。在全球改善问题上,57%的伟哥患者报告勃起改善,安慰剂组改善10%。日记数据表明,在伟哥上,48%的性交尝试是成功的,而安慰剂是12%。

对脊髓损伤引起的勃起功能障碍患者(n = 178)进行了一项随机,双盲,安慰剂对照,交叉,柔性剂量(最多100 mg)的研究。两个终点问题(性活动中成功穿透的频率和穿透后勃起维持的频率)从基线的变化在统计学上显着地有利于伟哥。在全球改善问题上,83%的患者报告伟哥勃起改善,而安慰剂组改善12%。日记数据显示,在伟哥上,59%的性交尝试成功,而安慰剂则为13%。

在所有试验中,伟哥改善了43%根治性前列腺切除术患者的勃起,而安慰剂组为15%。

在两项固定剂量研究(总数n = 179)和两项滴定研究(总数n = 149)中心理病因患者对全球改善问题的反应的亚组分析显示84%的伟哥患者报告勃起改善,而26%安慰剂。两个终点问题(性活动中成功穿透的频率和穿透后勃起维持的频率)从基线的变化在统计学上显着地有利于伟哥两项研究(n = 178)的日记数据显示,每次尝试成功性交的比率为伟哥的70%和安慰剂的29%。

对照临床研究中亚群的功效结果

无论基线严重程度,病因,种族和年龄如何,对人群亚组的综述均显示出疗效。伟哥在广泛的ED患者中有效,包括有冠状动脉疾病,高血压,其他心脏病,外周血管疾病,糖尿病,抑郁症,冠状动脉旁路移植术(CABG),根治性前列腺切除术,经尿道前列腺切除术的患者。前列腺(TURP)和脊髓损伤,以及服用抗抑郁药/抗精神病药和抗高血压药/利尿剂的患者。

如何提供/存储和处理

伟哥(西地那非枸橼酸盐)以蓝色,薄膜包衣,圆形菱形片剂形式提供,含有相当于名义上指定量的西地那非的柠檬酸西地那非,并在正面和反面压印如下:

25毫克50毫克100毫克
反面VGR25VGR50VGR100
相反PFIZERPFIZERPFIZER
一瓶30NDC-0069-4200-30NDC-0069-4210-30NDC-0069-4220-30
一瓶100N / ANDC-0069-4210-66NDC-0069-4220-66
纸箱30(每包1片)N / ANDC 0069-4210-33NDC 0069-4220-33

推荐储存:储存在25°C(77°F); 允许偏移15-30°C(59-86°F)[见USP受控室温]。

患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)

硝酸盐

医生应与患者讨论伟哥的禁忌症,定期和/或间歇使用一氧化氮供体,如任何形式的有机硝酸盐或有机亚硝酸盐[ 见禁忌症(4.1) ]。

鸟苷酸环化酶(GC)刺激剂

医生应该与患者讨论伟哥的禁忌症,使用鸟苷酸环化酶刺激剂,如riociguat [ 见禁忌症(4.3) ]。

同时使用降低血压的药物

医生应告知患者伟哥有可能增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用。同时给予伟哥和α-受体阻滞剂可能会导致某些患者出现症状性低血压。因此,当伟哥与α-受体阻滞剂共同给药时,患者应在开始伟哥治疗前稳定进行α-受体阻滞剂治疗,伟哥应以最低剂量开始[ 见警告和注意事项(5.5) ]。

心血管注意事项

医生应与患者讨论先前存在的心血管危险因素患者的性活动心脏风险。开始性活动时出现症状(如心绞痛,头晕,恶心)的患者应建议不要进一步活动,并应与医生讨论该事件[ 见警告和注意事项(5.1) ]。

突然丧失视力

医生应建议患者停止使用所有PDE5抑制剂,包括伟哥,并在一只或两只眼睛突然失明时寻求医疗护理。这种事件可能是非动脉性前部缺血性视神经病变(NAION)的征兆,NAION是视力下降的原因,包括可能的永久性视力丧失,据报道,与使用所有PDE5抑制剂的时间关联很少在上市后发生。医生应该与患者讨论已经在一只眼睛中经历过NAION的个体中NAION风险的增加。医生还应与患者讨论患有“拥挤”视盘的患者中一般人群中NAION风险的增加,尽管证据不足以支持筛查PDE5抑制剂的潜在使用者,包括伟哥,见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6.2) ]。

突然听力损失

医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂,包括伟哥,并在突然减少或失去听力时立即就医。据报道,这些可伴有耳鸣和头晕的事件与PDE5抑制剂(包括伟哥)的摄入有时间关联。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关[ 见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.2) ]。

阴茎异常勃起

医生应该警告患者,自市场批准伟哥以来,长时间勃起超过4小时并且阴茎异常勃起(持续时间超过6小时的疼痛勃起)不常报告。如果勃起持续时间超过4小时,患者应立即寻求医疗帮助。如果不立即治疗阴茎异常勃起,可能导致阴茎组织损伤和永久性效力丧失[ 见警告和注意事项(5.2) ]。

避免与其他PDE5抑制剂一起使用

医生应告知患者不要服用伟哥和其他PDE5抑制剂,包括REVATIO或含有西地那非的其他肺动脉高压(PAH)治疗。西地那非也作为REVATIO销售用于治疗PAH。伟哥与其他PDE5抑制剂(包括REVATIO)的安全性和有效性尚未得到研究[ 见警告和注意事项(5.7) ]。

性病

使用伟哥不能预防性传播疾病。可以考虑为患者提供有关防止性传播疾病(包括人体免疫缺陷病毒(HIV))所需的保护措施的咨询[ 见警告和注意事项(5.9) ]。

伟哥的适应症和用法插图(9)

LAB-0221-20.0

患者信息

伟哥®(vi-AG-rah)
(枸橼酸西地那非)
片剂

关于伟哥,我应该了解哪些最重要的信息?

如果服用某些其他药物,伟哥会导致您的血压突然降至不安全水平。如果您服用任何其他称为“硝酸盐”的药物,请不要服用伟哥。硝酸盐用于治疗胸痛(心绞痛)。血压突然下降会导致您感到头晕,晕眩或心脏病发作或中风。

如果服用鸟苷酸环化酶刺激剂,请不要服用伟哥,包括:

  • Riociguat(Adempas®)是一种治疗肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物。

告诉所有医疗服务提供者您服用伟哥。如果您需要紧急医疗护理以解决心脏问题,那么您的医疗保健提供者必须知道您上次服用伟哥的时间。

如果您在性行为中出现胸痛,头晕或恶心等症状,请立即停止性活动并获得医疗帮助。

性活动会给你的心脏带来额外的压力,特别是如果你的心脏已经因心脏病或心脏病而衰弱。询问您的医生您的心脏是否足够健康以应对性生活的额外压力。

伟哥不保护您或您的伴侣免于感染性病,包括艾滋病毒 – 导致艾滋病的病毒。

什么是伟哥?

伟哥是一种用于治疗勃起功能障碍(ED)的处方药。只服用这种药就不会勃起。伟哥帮助勃起功能障碍的男性只有在性兴奋(刺激)时才能勃起并保持勃起。

伟哥不适用于妇女或儿童。

目前尚不清楚伟哥是否对女性或18岁以下的儿童安全有效。

谁不应该服用伟哥?

如果您:不要服用伟哥:

  • 服用硝酸盐类药物(如硝酸甘油)
  • 使用称为“poppers”的街头药物,如硝酸戊酯或亚硝酸戊酯,以及硝酸丁酯
  • 服用任何称为鸟苷酸环化酶刺激物的药物,如riociguat(Adempas)
  • 对Viagra和REVATIO中含有的西地那非或伟哥中的任何成分过敏。有关伟哥的成分列表,请参阅本宣传册的最后部分。

在服用伟哥之前,我应该告诉我的医务人员?

服用伟哥之前,请告诉您的医务人员:

  • 患有或曾经有心脏病,如心脏病,心律不齐,心绞痛,胸痛,主动脉瓣狭窄或心力衰竭等
  • 在过去的6个月内接受了心脏手术
  • 有肺动脉高压
  • 中风了
  • 有低血压,或不受控制的高血压
  • 阴茎形状变形
  • 勃起持续了4个多小时
  • 你的血细胞有问题,如镰状细胞贫血症,多发性骨髓瘤或白血病
  • 有视网膜色素变性,一种罕见的遗传(在家庭中运行)眼病
  • 有过严重的视力丧失,包括称为非动脉前部缺血性视神经病变(NAION)的眼部问题
  • 有出血问题
  • 患有胃溃疡
  • 有肝脏问题
  • 有肾脏问题或正在进行肾透析
  • 有任何其他医疗条件

告诉您的医护人员您服用的所有药物1包括处方药和非处方药,维生素和草药补充剂。

伟哥可能影响其他药物的工作方式,其他药物可能会影响伟哥的工作方式,造成副作用。如果您采取以下任何一种措施,请特别告诉您的医务人员:

  • 被称为硝酸盐的药物(参见“ 关于伟哥的最重要的信息是什么? ”
  • 称为鸟苷酸环化酶刺激物的药物,如riociguat(Adempas)
  • 药物称为α受体阻滞剂,如Hytrin(盐酸特拉唑嗪),Flomax(盐酸坦索罗辛),Cardura(甲磺酸多沙唑嗪),Minipress(盐酸哌唑嗪),Uroxatral(盐酸阿夫唑嗪),Jalyn(度他雄胺和盐酸坦索罗辛)或Rapaflo(silodosin)。α-受体阻滞剂有时用于治疗前列腺问题或高血压。在一些患者中,使用具有α-阻滞剂的伟哥可导致血压下降或昏厥。
  • 称为HIV蛋白酶抑制剂的药物,如利托那韦(Norvir),硫酸茚地那韦(Crixivan),沙奎那韦(Fortovase或Invirase)或硫酸阿扎那韦(Reyataz)
  • 某些类型的口服抗真菌药物,如酮康唑(Nizoral)和伊曲康唑(Sporanox)
  • 某些类型的抗生素,如克拉霉素(Biaxin),泰利霉素(Ketek)或红霉素
  • 其他治疗高血压的药物
  • ED的其他药物或治疗
  • 伟哥含有西地那非,这是另一种名为REVATIO的药物。REVATIO用于治疗一种称为肺动脉高压(PAH)的罕见疾病。伟哥不应与REVATIO或含有西地那非或任何其他PDE5抑制剂(如Adcirca [他达拉非])的其他PAH治疗一起使用。

如果您不确定,请向您的医疗保健提供者或药剂师索取这些药物的清单。

知道你吃的药。保留一份清单,以便在您获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师展示。

我该怎么服用伟哥?

  • 正如您的医疗服务提供者告诉您服用伟哥一样。
  • 您的医疗服务提供者会告诉您服用伟哥的次数以及服用时间。
  • 如果需要,您的医疗保健提供者可能会改变您
  • 在性活动前约1小时服用伟哥。如果需要,您可以在性活动前30分钟至4小时服用伟哥。
  • 伟哥可以带或不带食物。如果你在高脂肪餐后服用伟哥(如芝士汉堡和炸薯条),伟哥可能需要更长时间才能开始工作
  • 不要每天服用伟哥超过1次。
  • 如果您不小心服用了太多伟哥,请立即致电您的医生或前往最近的医院急诊室。

伟哥的可能副作用是什么?

伟哥可能会导致严重的副作用。罕见的副作用包括:

  • 一种不会消失的勃起(阴茎异常勃起)。如果您的勃起持续时间超过4小时,请立即寻求医疗帮助。如果不立即治疗,阴茎异常勃起可以永久性地损害您的阴茎。
  • 一只或两只眼睛突然失明。一只或两只眼睛的突然视力丧失可能是一种严重的眼部问题,即非动脉性前部缺血性视神经病变(NAION)。PDE5抑制剂是否直接导致视力丧失尚不确定。如果您的一只或两只眼睛突然失明,请立即服用伟哥并立即致电您的医护人员。
  • 突然听力减少或听力丧失。有些人也可能耳鸣(耳鸣)或头晕。如果您有这些症状,请立即服用伟哥并立即联系医生。

伟哥最常见的副作用是:

  • 头痛
  • 冲洗
  • 胃不舒服
  • 视力异常,如色觉变化(如有蓝色调)和视力模糊
  • 闷或流鼻涕
  • 背痛
  • 肌肉疼痛
  • 恶心
  • 头晕
  • 皮疹

此外,服用伟哥的男性很少发生心脏病发作,中风,心律不齐和死亡。服用伟哥之前,大多数(但不是全部)这些男性都有心脏问题。目前尚不清楚伟哥是否引起了这些问题。

如果您有任何困扰您或不会消失的副作用,请告知您的医务人员。

这些并非伟哥所有可能的副作用。有关更多信息,请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以在1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存伟哥?

  • 将伟哥储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。

将伟哥和所有药物放在儿童接触不到的地方。

有关安全有效使用伟哥的一般信息。

药物有时被指定用于患者信息传单中列出的目的之外的目的。不要将伟哥用于未开处方的情况。不要将伟哥给予其他人,即使他们有与您相同的症状。它可能会伤害他们。

该患者信息手册总结了有关伟哥的最重要信息。如果您想了解更多信息,请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关为健康专业人员撰写的伟哥的信息。

有关更多信息,请访问www.Viagra.com,或致电1-888-4Viagra

伟哥有哪些成分?

有效成分:柠檬酸西地那非

非活性成分:微晶纤维素,无水磷酸氢钙,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,羟丙甲纤维素,二氧化钛,乳糖,甘油三乙酸酯和FD&C蓝#2铝湖

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

伟哥的适应症和用法插图(9)

此产品的标签可能已更新。有关当前的完整处方信息,请访问www.pfizer.com

伟哥(西地那非枸橼酸盐),Revatio(西地那非),Cardura(甲磺酸多沙唑嗪)和Minipress(盐酸哌唑嗪)是辉瑞公司的注册商标。

LAB-0220-11.0

修订:08/2017

1
列出的其他品牌是其各自所有者的商标,并非辉瑞公司的商标。这些品牌的制造商不隶属于辉瑞公司或其产品,也不认可辉瑞公司或其产品。

主要显示板 – 25毫克片剂瓶标签

辉瑞公司

NDC 0069-4200-30

伟哥®
(枸橼酸西地那非)
片剂

25毫克*

仅30片Rx

伟哥的适应症和用法插图(11)

主要显示板 – 50毫克片剂瓶标签

辉瑞公司

NDC 0069-4210-30

伟哥®
(枸橼酸西地那非)
片剂

50毫克*

仅30片Rx

伟哥的适应症和用法插图(12)

主要显示板 – 100毫克片剂瓶标签

辉瑞公司

NDC 0069-4220-30

伟哥®
(枸橼酸西地那非)
片剂

100毫克*

仅30片Rx

伟哥的适应症和用法插图(13)
伟哥  
西地那非柠檬酸片,薄膜包衣
产品信息
产品类别人类处方药标签物品代码(来源)NDC:0069-4200
行政路线口服DEA时间表
活性成分/活跃部分
成分名称力量的基础强度
SILDENAFIL CITRATE(SILDENAFIL)西地那非25毫克
不活跃的成分
成分名称强度
微晶纤维素
无水二钙磷酸钙
CROSCARMELLOSE SODIUM
MAGNESIUM STERATE
HYPROMELLOSE,未注明
二氧化钛
LACTOSE,免费FORM
三醋酸甘油酯
FD&C BLUE NO。2
氧化铝
产品特性
颜色蓝色得分了没有得分
形状钻石(圆形钻石)尺寸9毫米
味道印记代码VGR25;辉瑞公司
包含
打包
项目代码包装说明
1NDC:0069-4200-3030片,1瓶装薄膜
营销信息
营销类别申请号或专着引文营销开始日期营销结束日期
NDANDA0208951998年3月27日
伟哥  
西地那非柠檬酸片,薄膜包衣
产品信息
产品类别人类处方药标签物品代码(来源)NDC:0069-4210
行政路线口服DEA时间表
活性成分/活跃部分
成分名称力量的基础强度
SILDENAFIL CITRATE(SILDENAFIL)西地那非50毫克
不活跃的成分
成分名称强度
微晶纤维素
无水二钙磷酸钙
CROSCARMELLOSE SODIUM
MAGNESIUM STERATE
HYPROMELLOSE,未注明
二氧化钛
LACTOSE,免费FORM
三醋酸甘油酯
FD&C BLUE NO。2
氧化铝
产品特性
颜色蓝色得分了没有得分
形状钻石(圆形钻石)尺寸11毫米
味道印记代码VGR50;辉瑞公司
包含
打包
项目代码包装说明
1NDC:0069-4210-3030片,1瓶装薄膜
2NDC:0069-4210-66100片,1瓶装薄膜
营销信息
营销类别申请号或专着引文营销开始日期营销结束日期
NDANDA0208951998年3月27日
伟哥  
西地那非柠檬酸片,薄膜包衣
产品信息
产品类别人类处方药标签物品代码(来源)NDC:0069-4220
行政路线口服DEA时间表
活性成分/活跃部分
成分名称力量的基础强度
SILDENAFIL CITRATE(SILDENAFIL)西地那非100毫克
不活跃的成分
成分名称强度
微晶纤维素
无水二钙磷酸钙
CROSCARMELLOSE SODIUM
MAGNESIUM STERATE
HYPROMELLOSE,未注明
二氧化钛
LACTOSE,免费FORM
三醋酸甘油酯
FD&C BLUE NO。2
氧化铝
产品特性
颜色蓝色得分了没有得分
形状钻石(圆形钻石)尺寸14毫米
味道印记代码VGR100;辉瑞公司
包含
打包
项目代码包装说明
1NDC:0069-4220-3030片,1瓶装薄膜
2NDC:0069-4220-66100片,1瓶装薄膜
营销信息
营销类别申请号或专着引文营销开始日期营销结束日期
NDANDA0208951998年3月27日
Labeler – 辉瑞实验室Div Pfizer Inc(134489525)
编制
名称地址ID / FEI操作
辉瑞爱尔兰制药公司896090987分析(0069-4200,0069-4210,0069-4220),API MANUFACTURE(0069-4200,0069-4210,0069-4220)
编制
名称地址ID / FEI操作
辉瑞实验室Div Pfizer Inc.001147495分析(0069-4200,0069-4210,0069-4220)
编制
名称地址ID / FEI操作
辉瑞制药有限责任公司829084545分析(0069-4200,0069-4210,0069-4220),MANUFACTURE(0069-4200,0069-4210,0069-4220),PACK(0069-4200,0069-4210,0069-4220)
编制
名称地址ID / FEI操作
辉瑞公司943955690分析(0069-4200,0069-4210,0069-4220)
编制
名称地址ID / FEI操作
辉瑞制药有限责任公司829084552PACK(0069-4200,0069-4210,0069-4220)

 

辉瑞实验室Div Pfizer Inc.